SARSをブロックする免疫刺激性糖脂質

Nature Communications volume 14、記事番号: 3959 (2023) この記事を引用

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SARS-CoV-2の予防ワクチンは重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発生率を低下させたが、ワクチン株とは抗原的に異なるウイルス変異体の出現が懸念されており、追加の広範囲に作用する予防アプローチが望ましい。今回我々は、宿主の自然免疫系を利用して生体内でのウイルス感染の迅速な制御を可能にする7DW8-5と呼ばれる糖脂質について報告する。この糖脂質は抗原提示細胞上の CD1d に結合し、それによって NKT 細胞を刺激してサイトカインとケモカインのカスケードを放出します。ウイルス曝露前に7DW8-5を鼻腔内投与すると、マウスまたはハムスターにおけるSARS-CoV-2の3つの異なる真正変異体、ならびにRSウイルスおよびインフルエンザウイルスによる感染が有意に阻止された。また、この防御抗ウイルス効果は宿主指向性かつ機構特異的であり、CD1d 分子とインターフェロン \(\ガンマ\) の両方が必要であることもわかりました。 7DW8-5のような、投与が容易で製造コストが安い化合物は、新型コロナウイルス感染症の蔓延を遅らせるだけでなく、ワクチンや治療薬が開発されるずっと前に将来のパンデミックに対応するのにも役立つ可能性がある。

過去 3 年間、新型コロナウイルス感染症のパンデミックは人類に壊滅的な打撃を与えてきましたが、原因物質である SARS-CoV-2 に対する対策を開発し展開するための科学的な対応は、まさに前例のないものでした。記録的な速さで、抗ウイルス薬 1、2 とモノクローナル抗体 3、4 が治療薬として追加されました。同様に、多くの予防ワクチンは適応免疫反応の力を利用するために開発されており、いくつかは症候性感染に対して高度に防御することが示されています5、6。しかし、SARS-CoV-2 が蔓延し続け、ウイルス変異体が進化し続けるにつれて、特に抗原的に祖先株と最も異なる Omicron 亜変異体の出現後は、ワクチン画期的感染が一般的に発生するようになりました 7,8。宿主の自然免疫系を利用して感染の迅速な制御を可能にするアプローチなど、新しい予防戦略は、このウイルス病原体の世界中への伝播を遅らせるのに役立つ可能性があります。たとえば、吸入トール様受容体 (TLR) 2/6 および 9 アゴニスト (Pam2-ODN) の組み合わせで感染前または感染直後に治療されたマウスは、呼吸器ウイルスを含む微生物病原体に対して広範に防御することが示されました9。これらの薬剤は抗原提示細胞 (APC) の活性化を誘導し、その結果、ウイルスの排除を媒介する抗ウイルスサイトカインの下流放出が生じます。ここでは、呼吸器ウイルス感染症に対するナチュラルキラー T (NKT) 細胞刺激剤を評価しました。 NKT 細胞は、ナチュラルキラー (NK) 細胞とαβ T 細胞の両方の特徴を持つリンパ球のサブセットです10、11。これらの細胞は自然免疫応答の重要な要素を形成し、がん 12、13、14 や自己免疫疾患 15 だけでなく、感染症に対する防御にも役割を果たしている可能性があります 16、17、18、19。一部の NKT 細胞は半不変 T 細胞受容体 (iTCR) を保有しているため、不変 NKT 細胞 (iNKT 細胞) と呼ばれ、抗原提示細胞 (樹状細胞や DC など) 上の CD1d 分子に結合した特定の糖脂質を認識します 20。 B 細胞 21 により、サイトカインとケモカインのカスケードが引き起こされます 10,11 (図 1a)。 CMV、レトロウイルス感染、RSV、インフルエンザなどのウイルス感染に対する iNKT 細胞の重要性と、適応的抗ウイルス感染症における NKT 細胞の役割を示す多くの研究が行われています。 -ウイルス免疫応答27、28、29、30。最初に同定された CD1d リガンドは、α-ガラクトシルセラミド (α-GalCer) と呼ばれる糖脂質でした 31。それ以来、現在までに 12 を超える α-GalCer 類似体が報告されています 14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 。それらはすべて、刺激することができます。 iNKT 細胞は CD1d 分子と関連しており、主にマウスモデルにおいてさまざまな感染症、がん、自己免疫疾患に対して活性を発揮します。合成糖脂質の焦点を絞ったライブラリーから、α-GalCer アナログである 7DW8-5 (図 1a) を発見しました。これは CD1d に関連して iNKT 細胞も刺激しますが、マウスとヒトの iNKT の両方でさらに強力な免疫刺激活性を示します。インビトロの細胞44。刺激を受けると、iNKT 細胞は既知の抗ウイルス効果を持つ Th1 サイトカインを分泌する 24,25,45 だけでなく、NK 細胞および CD8+ T 細胞の集団も活性化します 14,46,47。これらの活性化された細胞集団のそれぞれは、いくつかのウイルス感染に対する既知の保護効果を持つインターフェロン-γ (IFN-γ) を含む複数のサイトカインを放出する可能性があります 30,48,49。

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>