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Nature Communications volume 14、記事番号: 4895 (2023) この記事を引用

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日和見真菌病原体クリプトコッカス・ネオフォルマンスは、免疫不全患者に致死的な感染症を引き起こします。 マクロファージは、クリプト球菌に対する宿主反応の中心です。 しかし、C. neoformans がマクロファージによってどのように認識され、貪食されるかは不明です。 今回我々は、C. neoformans の非オプソニン性食作用における TLR4 の役割を調査します。 我々は、TLR4機能の喪失により、マウスおよびヒトのマクロファージによる非オプソニン化クリプト球菌の食作用が予想外に増加することを発見した。 Tlr4-/-細胞で観察された食作用の増加は、スカベンジャー受容体の既知のリガンドである酸化LDLによるマクロファージの前処理によって抑制された。 スカベンジャー受容体であるマクロファージスカベンジャー受容体 1 (MSR1) (SR-A1 または CD204 としても知られる) は、Tlr4-/- マクロファージで上方制御されました。 MSR1 の遺伝子除去により、非オプソニン化クリプト球菌の食作用が 75% 減少しました。これは、MSR1 がこの病原体にとって重要な非オプソニン性受容体であることを強く示唆しています。 我々は続けて、MSR1を介した取り込みには、SYK、PI3K、p38、ERK1/2の活性化を引き起こし、アクチンリモデリングと食作用を引き起こすFcγRを含む多分子シグナル伝達複合体の形成が関与している可能性が高いことを示した。 まとめると、我々のデータは、C. neoformans の非オプソニン性食作用における TLR4/MSR1 クロストークのこれまで特定されていない役割を示しています。

クリプトコッカス・ネオフォルマンスはカプセル化された酵母であり、人間やその他の動物に生命を脅かす感染症を引き起こし 1,2、世界では年間 181,000 人が死亡していると推定されています 3。 C.ネオフォルマンスによる感染は、真菌細胞が環境から肺に吸入されることで始まります1。 肺内では、組織常在マクロファージは真菌が最初に遭遇する免疫細胞の 1 つであり 4、したがって、宿主マクロファージと侵入真菌の間の相互作用が疾患の進行と結果の重要な決定要因であると考えられています。 非オプソニン化クリプト球菌はあまり貪食されません5が、健康な肺内ではオプソニン化抗体は無視できるほどであるため6、この低レベルの非オプソニン化取り込みが、その後の感染経過の重大な決定要因となる可能性があります。 しかし、オプソニンの非存在下でマクロファージがC.ネオフォルマンスを検出して貪食するメカニズムについては明確に理解されていません4,7。

0.5μmを超える粒子の取り込みとして定義される食作用は、侵入した病原体の分解とMHC分子上の微生物リガンドの提示につながり、それによって免疫系の適応アームを活性化するため、自然免疫応答における重要なプロセスです8 。 非オプソニン性食作用は、宿主パターン認識受容体（PRR）による微生物の表面上の病原体関連分子パターン（PAMP）の認識によって開始されます8。 プロフェッショナル食細胞上の PRR には、Toll 様受容体 (TLR) ファミリー、C 型レクチン受容体 (CLR) ファミリー、およびスカベンジャー受容体 (SR) ファミリーのメンバーが含まれます。 これらはすべて、C. neoformans の細胞壁と莢膜に見られる β-1,3-グルカン、マンナン、およびグルクロノキシロマンナン (GXM) が PAMP として機能しており、さまざまな程度で C. neoformans の認識に関与しています 9、10、11。 12、13、14、15。 CLR であるデクチン-1 (CLEC7A としても知られる) は、真菌の β-グルカンの認識における役割でよく知られており 11、カンジダ アルビカンスの食作用に関与する重要な PRR であることが確認されています 16,17。 しかし、以前の研究では、デクチン-1が非オプソニン化C.ネオフォルマンスの食作用にわずかに関与しているだけであることが判明しており、C.ネオフォルマンスの他の非オプソニン受容体がより重要である可能性があることが示唆されている。

TLR ファミリーの中で、TLR4 は真菌のマンナン 12 および GXM9 を認識し、下流のシグナル伝達カスケードの活性化につながることが知られています。 TLR4 シグナル伝達は、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答 88 (MyD88) および TIR ドメイン含有アダプター誘導インターフェロン β (TRIF)18 によって媒介されます。 MyD88 依存経路は、代わりに TRIF 依存シグナル伝達を使用する TLR3 を除くすべての TLR によって使用されます 19,20。 MyD88 依存性経路と TRIF 依存性経路は、最終的に転写因子核因子 κB (NF-κB) とマイトジェン活性化プロテイン キナーゼ (MAPK) の活性化につながります20。 TRIF 経路は、インターフェロン調節因子 3 (IRF3) の活性化にもつながります。 これらは、炎症誘発性サイトカイン (MyD88 および TRIF 経路) および I 型インターフェロン (TRIF 経路) の発現と分泌を活性化するように作用します 8,18,21。 注目すべきことに、原形質膜TLRはRap GTPaseおよびRac GTPaseも活性化して、病原体貪食の原因となる食細胞インテグリンおよび他の真正の食細胞受容体を活性化します22。